La difenilidantoina (5,5-Difenil-2,4-imidazolidinedione) (PHT) è stata il primo farmaco testato in modelli animali di epilessia sperimentale prima di essere introdotto in clinica umana (Merritt e Putnam 1938). È considerato di prima scelta per il trattamento delle crisi generalizzate tonico-cloniche e delle crisi parziali semplici e complesse, nonché per il trattamento acuto dello stato di male epilettico. Non è efficace nelle crisi generalizzate tipo assenza, negli spasmi infantili, nella sindrome di Lennox-Gastaut, o nell’epilessia mioclonica giovanile, potendo persino peggiorare l’epilessia con mioclono. L’uso della PHT è spesso raccomandato nella profilassi dell’epilessia post-ictus, postoperatoria (in neurochirurgia) e posttraumatica (cerebrale), ma i risultati sono controversi. Può essere impiegata nella terapia della nevralgia trigeminale e delle sindromi miotoniche. L’azione anticonvulsivante della PHT è così riassunta: le crisi sono inibite da (1) stimolazione della pompa Na /K ; (2) blocco dell’influsso passivo del Na ; (3) blocco dell’uptake del Ca nei terminali presinaptici; (4) aumento dei potenziali inibitori postsinaptici cloro-mediati; (5) inibizione della fosforilazione proteica e del release di neurotrasmettitori; (6) interazioni con i fosfolipidi, con effetti secondari sugli enzimi legati alle membrane. Questi ultimi due meccanismi comprendono la soppressione dell’accumulo di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) e guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). Poco solubile in acqua, dopo l’ingestione mostra un picco plasmatico tra 4 e 8 ore, con una biodisponibilità dell’85-95%. Ha un metabolismo soggetto a cinetica di saturazione (o di “ordine zero”), ovvero ad alte dosi il livello plasmatico cresce in maniera sproporzionata, con conseguenti rischi di tossicità. Il volume di distribuzione è di 0,5-0,8 l/kg; l’emivita è di 10-40 ore ed è legata alle proteine per il 90% circa. Il range terapeutico è di 10-20 pg/ml. La clearance varia da 0,018 a 0,026 l/kg/die. La somministrazione im dà luogo a precipitazione, mentre quella ev causa una rapida distribuzione cerebrale, con concentrazioni cerebrali allo steady state di 0,75-1,2 volte quelle plasmatiche. La dose classica di trattamento (300 mg/die) equivale a 4-6 mg/kg/die circa. Può ridurre le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, aloperidolo e altri farmaci per induzione metabolica. Gli antiacidi possono causarne un diminuito assorbimento, mentre l’acido valproico può abbassarne i livelli ematici per spiazzamento dai siti di legame proteico. Anche il vigabatrin ne causa una diminuzione nel plasma, ma il meccanismo non è chiaro. A dosi tossiche, la PHT causa un’integrazione cerebello-vestibolare dell’attività motoria, con conseguenti nistagmo e atassia. Raramente, si può avere un’esacerbazione delle crisi. Un trattamento prolungato ad alte dosi può causare un’encefalopatia reversibile (Rosen 1966). Gli effetti cognitivi sono controversi, ma in generale sempre presenti ad alte dosi. A lungo termine può dar luogo a iperplasia gengivale, irsutismo, acne e disturbi connettivali con appiattimento della mimica facciale . È stata descritta anche una neuropatia periferica.